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专访清华大学张林琦:新冠抗体药与疫苗互补,变异是研发难题

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发表时间:2021-07-22 18:08

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自2020年初开始的新冠肺炎疫情至今未在全球结束,不断出现的新冠病毒变异株更引发了广泛的关注和担忧,尤其是最初在印度发现的“德尔塔”变异株,近期持续在全球范围内扩散。

面对狡猾的新冠病毒,除了全面推动新冠疫苗的接种率,新冠抗体治疗药物的开发也备受关注。投身相关研发的企业不乏礼来、阿斯利康、再生元等全球知名制药公司,国内的君实生物、复宏汉霖、腾盛华创、绿叶制药、济民可信等也在该领域不断推动相关研究。

都在打疫苗,新冠中和抗体药物有哪些意义?面对变异株,中和抗体药物研发面临哪些挑战?中和抗体疗法国内外研究还有哪些差距?对于未来新冠中和抗体药物商业化有哪些期待?

从2020年初开始,清华大学医学院张林琦教授就着手新冠病毒相关研究,其中也包括开发新冠中和抗体。近期,记者专访了张林琦,他从一名研究人员的视角回答了上述问题。

新冠抗体疗法与疫苗是互相补充的关系

新冠疫情让人们对疫苗的认知得到巨大提升,在全民“一起苗苗苗”的呼吁中,接种新冠疫苗预防新冠肺炎成为常识。在预防接种的大背景下,中和抗体药物还有哪些意义?

“新冠疫苗和抗体疗法是相互支持,相互协调的补充。”张林琦向澎湃新闻记者表示,疫苗主要通过诱导体内产生抗体和其他反应以达到预防病毒感染的目标,“这个过程需要一定的时间,保护性不一定能够达到100%,保护时间的长短还有待评估”,这时候就可以发挥中和抗体治疗和紧急预防的强大作用。

所谓中和抗体,目前大多是从新冠康复患者体内筛选出来,不同的新冠病毒的中和抗体有不同的作用机制,目前全球比较常见中和抗体识别的抗原表位是针对病毒S蛋白的RBD区域(Receptor-binding domain,受体结合结构域),抗体与该区域结合后能阻止病毒与人细胞表面的ACE2受体结合,从而阻断病毒感染细胞。

张林琦介绍,如果挑选的中和抗体是高效的广谱的,那么发挥的效果将非常迅速,其背后受益人群包括多种临床症状的新冠感染者,特别是轻中症患者和轻症有可能发展到重症的患者,以及有感染新冠肺炎可能性的高危人群等。

值得注意的是,虽然针对新冠病毒的中和抗体被看作是治疗药物,但实际上,其在预防方面也有一定潜力。

今年4月,美国再生元公司曾发布一项三期临床试验结果,显示该药物在出现家族传染病例的情况下,能够有效降低无症状感染者出现有症状感染的风险,并能有效缩短感染后恢复所需时间。基于这项研究,再生元当时称,将向美国食品药品监督管理局(FDA)申请扩大该药的紧急使用授权范围至预防使用阶段。

对于中和抗体药物的预防作用,张林琦表示,这不仅仅是一个概念,在抗艾滋病毒感染等方面都证明了长期服用抗病毒药物还有很强的预防作用。

张林琦进一步说道,随着生物科技的发展,修饰过的抗体在体内存活的时间远远超越自然存活期,“某些中和抗体在体内的半衰期可以从几周延长至几个月,面对高危人群,使用中和抗体后的几个月期间就提供了很好的保护作用,某种意义上,可以说这种抗体发挥了主动免疫的作用”。

应对病毒变异需要更高效、更广谱的中和抗体

“突变株对目前抗体治疗以及疫苗保护构成严峻挑战。”近期,张林琦教授作为通讯作者之一发表在《免疫学》(Immunity)杂志的一篇文章提到这样一个观点。

在此次专访中,张林琦教授进一步解释,新冠病毒变异株对于新冠中和抗体疗法的挑战主要体现在一些获得紧急使用授权的中和抗体药物失活。

今年4月,美国礼来公司向美国FDA申请撤销bamlanivimab(LY-CoV555)单一抗体疗法的紧急使用授权,原因就是治疗新冠变异病毒有效率不足。

对于上述撤回措施,张林琦教授认为,这是负责任的表现,抗体药物目前被视为是新冠病毒治疗的唯一特效药物,“如果病毒上抗体的识别位点发生突变,这个中和抗体就不工作了”。

“不可能永远去追逐这种变异,要超越病毒变异。”张林琦教授表示,在目前还无法预测病毒变异情况的前提下,下一阶段的研发将需要更高效、更广谱的中和抗体,以不变应万变。另外,还要加强新冠中和抗体药物的组合疗法,即抗体鸡尾酒疗法,通过多靶点抑制,降低单个中和抗体在应对病毒变异株方面带来的挑战。

对于为什么不同的中和抗体对变异病毒有不同的表现,张林琦教授解释道,主要是每个中和抗体识别病毒的位点不一样,“如果病毒上的抗体识别位点正好发生变化,抗体就无法识别病毒,失去阻止病毒感染细胞的能力,失去预期功效,这背后有一定的偶然因素,也与中和抗体的设计、评估方法有关。

“如果在最初筛选抗体时,把病毒潜在变异考虑进去,那么筛选出的抗体就可能是更加通用型的抗体,是抗病毒活性比较强的抗体。”张林琦教授强调,希望将来病毒变异的步伐慢一些,别让这么多抗体很快失去活性,也希望抗体治疗这一关不会被病毒变异冲破。

中和抗体药物为什么多采用注射方式?

目前国内尚没有获批的新冠中和抗体药物,从美国获批的礼来、再生元等公司的新冠中和抗体药物都是在医院环境下注射使用。某种程度上,这限制了该类药物的使用场景。

张林琦教授表示,中和抗体药物现在大都是采用注射方式,这也是最有效发挥其药效的方式,马上发挥其抗病毒作用。未来不排除其他方式,比如鼻喷,尤其是针对病毒引起得呼吸道疾病,如果有些抗体药物能够阻断病毒进入呼吸道,也可以通过鼻腔给药方式实现目的,但“这些方式比起静脉注射或皮下注射,还有很长的路需要探索,现在只能把最安全最有效的给药途径发挥到极致,再去探索其它剂型和给药方式”。

张林琦教授进一步表示,中和抗体药物较少看到其他剂型,一方面是其他剂型发挥功效的不确定性更高,另一方面是从以往抗体药物使用情况来看,绝大多数都是通过静脉注射或皮下注射来实现的,其他剂型还需要更多的探索和经验积累。

新冠中和抗体药物商业化依赖多方面努力

新冠中和抗体药物是对抗新冠病毒的有力武器,随着更多药物获批紧急使用或者在临床研究阶段取得进展,其商业化进程也备受关注。

张林琦在采访中透露,其参与的新冠中和抗体BRII-196和BRII-198联合疗法正在美国、加拿大、南非、阿根廷、巴西、印度等国家开展研究,“期望BRII-196和BRII-198在国际三期临床展示最好的效果。”

有观点认为,由于抗体是蛋白类药物,其大规模生产、运输以及储存等成本都比较高,进而也会影响价格。

站在一名研发人员的角度,张林琦表示,很期待药物未来的商业化,否则就失去了原创或高科技产品的真正意义,这背后更多需要依赖企业、药品监管部门等多方面的努力。

国内外中和抗体研究水平存在一定差距

很长一段时间在创新药物研发方面,中国都是一个追随者的角色,随着国内生物医药行业的快速发展,其中的距离不断在缩小。

“可以看到抗体药物研发领域的进步与其他药物研发状况是基本一致的。”对于当前新冠中和抗体疗法的研究水平,张林琦教授表示,虽然我们在基础研究和工业化程度、产业化程度等方面都起步较晚,但我们在各个方面都加快了步伐,特别是在临床研究和国际化程度方面我们在不断提高。

张林琦教授认为,在抗体药物研发领域要赶超发达国家,我们需要在基础、转化、临床研究、产业化进程和国家激励政策等多方面继续优化和提高,才有可能根本打通从基础研究到临床应用的渠道,将最优质和最高效的抗体药物,以最快的速度为最广泛的人民大众服务。